Растворова И.Н., Смирнов Н.А.
ИНГИБИТОРЫ АПФ-ПРЕПАРАТЫ ПЕРВОЙ ЛИНИИ В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ *
Аннотация:
научная работа изучает использование ингибиторов АПФ в качестве основных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователи анализируют действие ингибиторов АПФ, их воздействие на нейрогуморальные системы, а также клинические и гемодинамические эффекты. Исследование основано на актуальных исследованиях и клинических данных, подтверждающих результативность и безопасность применения ингибиторов АПФ для лечения сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых патологий.
Ключевые слова:
сердечно-сосудистые заболевания, ингибиторы АПФ, лечение, АГ, ИБС, сахарный диабет, ХСН
ВВЕДЕНИЕ (АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ ССЗ НА ТЕРРИТОРИИ РФ). Актуальность проблемы сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на территории Российской Федерации связана с их высокой распространённостью, высоким процентом инвалидизации и чрезвычайно высокой смертностью, особенно среди населения трудоспособного возраста.Сердечно-сосудистые заболевания занимают ведущее место в структуре смертности и утраты трудоспособности в экономически развитых странах. В России показатели смертности от заболеваний системы кровообращения составляют около 55 % от общей смертности населения, и они являются самыми высокими в мире.Основные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний включают артериальную гипертензию, дислипидемию, сахарный диабет, ожирение, курение, гиподинамию и психосоциальные факторы.1.РОЛЬ НЕЙРОГОРМОНАЛЬНЫХ СИСТЕМ В РАЗВИТИИ И ПРОГРЕССИРОВАНИИ ССЗ:Патогенез ССЗ предполагает определенную последовательность событии?. Повреждения миокарда любой причины: ишемия, перегрузка давлением, инфекция, интоксикация и др. – приводят к ухудшению функции сердца и падению сердечного выброса. В ответ на это включаются компенсаторные, в первую очередь нейрогормональные механизмы, направленные на поддержание сердечной функции. Повышение активности симпато-адреналовои? системы (САС), ренин-ангиотензин- альдостероновои? системы (РААС), некоторых цитокинов и т.д. в короткие сроки обеспечивает увеличение сократимости миокарда и поддержание сердечного выброса. Вместе с тем длительная, хроническая активация нейрогормональных систем оказывается порочной, поскольку приводит к развитию гипертрофии кардиомиоцитов (КМЦ), ремоделированию сердца и сосудов, ускоряет апоптоз КМЦ и в итоге завершается формированием патологических дезадаптивных реакции?. Эти патологические изменения вызывают прогрессирование дисфункции сердца и в конечном итоге приводят к тяжелои? сердечнои? недостаточности (СН) и смерти больного. Прервать этот порочныи? круг можно путем блокады хронических эффектов гиперактивности нейрогормональных систем и, в первую очередь-РААС. В деи?ствительности участие нейрогормональных систем в развитии ССЗ проявляется не столько в активизации одних ее «стрессорных» компонентов, сколько в нарушении равновесия между стрессорными и антистрессорными звеньями.Активация стрессорных гормональных систем: РААС, САС и других, оказывающих прессорное, антидиуретическое, пролиферативное влияние, сочетается с ослаблением антистрессорного звена, представленного калликреин-кининовои? системои? (ККС), системои? натрии?уретического пептида, простагландинов и некоторыми другими, оказывающими депрессорное, антипролиферативное, диуретическое деи?ствие. Поэтому правильнее говорить о развитии неи?рогормонального дисбаланса, как главной причины и движущеи? силы патогенеза ССЗ и СН. Восстановить оптимальный баланс оказалось возможным с помощью препаратов, влияющих на неи?рогормоны и получивших название неи?рогормональных модуляторов. Концепция «неи?рогормональной модуляции» стала одним из основных и перспективных направлении? развития современной кардиологии.Основными «противоборствующими» силами на этом неи?рогормональном поле являются, с одной стороны, РААС, с другой – ККС. Если активность РААС преобладает над ККС, то рано или поздно развиваются сердечно-сосудистые осложнения, в частности хроническая сердечная недостаточность (ХСН). 2.РААС и КККС- их эффекты:Функционирование РААС и ККС регулируется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ). Под его влиянием происходит трансформация ангиотензина I (АI) в ангиотензин II (АII) – ключевои? гормон РААС, один из главных гормонов стресса. АПФ (кининаза II) ускоряет разрушение брадикинина и вызывает инактивацию всеи? ККС. Таким образом, с однои? стороны, АПФ усиливает прессорное, антидиуретическое и пролиферативное влияние, а с другои?– ослабляет процессы вазодилатации, антипролиферации и диуреза. Поэтому блокада АПФ с помощью ингибиторов ангиотензипревращающего фермента (ИАПФ) дает «двои?нои?» терапевтическии? эффект: снижает синтез АII и защищает от разрушения брадикинина. Именно этим обусловлена уникальность: ИАПФ, не только ослабляющих «агрессию» АII, но и усиливающих защитное деи?ствие брадикинина и простациклинов. Защита ККС и брадикинина от преждевременного разрушения краи?не важна для адекватного диуреза, вазодилатации и в итоге для защиты внутренних органов. Эффект избыточного синтеза АII зависит от его локализации и длительности деи?ствия. Циркулирующии? в плазме АII вызывает кратковременные адаптивные эффекты – положительное хронотропное деи?ствие, задержку воды, вазоконстрикцию. При кратковременнои? активизации АII эти эффекты играют отчетливую адаптационную роль, связанную с повышением СВ, поддержанием адекватного уровня перфузионного давления. Однако длительная активация АII в органах и тканях сопровождается постепенным их разрушением вследствие выраженнои? пролиферации клеточных элементов и падения их функциональнои? способности. В сердце это проявляется в виде гипертрофии миокарда, увеличения коллагенового матрикса и ремоделирования левого желудочка, в почках – гипертрофии клубочков вплоть до их гибели, в сосудах – гипертрофии медии, ремоделировании сосудистои? стенки. Финалом дезадаптивных эффектов АII являются артериальная гипертензия (АГ), прогрессирующая сердечная и почечная недостаточность. 90% компонентов РААС размещается на поверхности органов и тканей и лишь 10% циркулирует в плазме. Поэтому хроническая гиперактивация РААС опасна в первую очередь для тканей и проявляет свое деи?ствие в эндотелии сосудов, центральнои? нервнои? системе, сердце, почках и т.д. Повышение активности тканевых и циркулирующих гормонов РААС происходит не одинаково. Циркулирующая РААС активируется в период обострения заболевания. После компенсации патологического процесса уровень циркулирующих гормонов РААС может быть нормальным и оставаться таким до следующеи? декомпенсации. Тканевые гормоны РААС ведут себя иначе. С первого дня заболевания наблюдается постепенное неуклонное повышение их активности вне зависимости от уровня циркулирующих гормонов. Развитие компенсации и нормализация гормонов в плазме крови не свидетельствуют о благополучии и могут ввести в заблуждение относительно состояния тканевых гормонов РААС, постепенное неуклонное повышение активности которых оказывает нарастающее разрушающее деи?ствие. 3.ИАПФ и их основные фармакологические эффекты. Вызывая блокаду АПФ, ИАПФ подавляют синтез АII – мощного вазоконстриктора, усиливающего высвобождение норадреналина путем активации рецепторов на периферических неи?ронах и стимуляции активности центральных отделов САС. При назначении ИАПФ снижение симпатического тонуса обусловлено уменьшением уровнеи? циркулирующего АII, который стимулирует активность САС. Кроме того, ИАПФ предотвращают разрушение естественного вазодилататора брадикинина, что приводит к еще более выраженной вазодилатации посредством стимуляции высвобождения оксида азота и простациклина из эндотелия. Вместе с тем накопление брадикинина может быть ответственно за развитие таких побочных реакции?, как сухой раздражающий кашель и ангионевротическии? отек.В отличие от периферических вазодилататоров (нитратов, антагонистов кальция), которые активируют САС, ИАПФ не вызывают рефлекторной такихардии или повышения уровня норадреналина в плазме крови.Таким образом, основные фармакологические эффекты ИАПФ: снижение сосудистого сопротивления, улучшение функции эндотелия, антипролиферативное действие, влияние на систему свертывания крови, улучшение функции почек – связаны с уменьшением образования АII и деградации брадикинина, калликреина, субстанции Р.Уменьшая активность АПФ и экспрессию АII, ИАПФ тем самым снижают «давление» на ангиотензиновые рецепторы I типа (АТ1), расположенные в органах-мишенях: мозге, сосудах, сердце, почках. Это приводит к уменьшению гипертрофии сосудистой стенки и вазоконстрикции, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), фиброза и апоптоза КМЦ, снижению синтеза альдостерона, повышению клубочковой фильтрации и снижению клубочковой гипертензии. Такие благоприятные изменения являются основой терапевтического эффекта ИАПФ и способствуют значительному снижению риска развития АГ, инсульта, ИМ, сердечной и почечной недостаточности, летального исхода.Несмотря на то, что ИАПФ оказывают примерно одинаковое фармакологическое и органопротективное действие, химические формулы этих препаратов разнообразны. Часть из них имеет в основе L-пролин, другие – карбоновые кислоты, третьи – эфиры карбоновых кислот. У каптоприла и спираприла в составе формулы присутствует сера, у фозиноприла – фосфор. Число атомов азота в формулах колеблется от 1 до 3, атомов кислорода – от 3 до 7, углерода – от 9 до 30, водорода – от 15 до 46. По фармакокинетике ИАПФ разделяются на две группы: первично активные препараты (каптоприл, лизиноприл) и все остальные – неактивные вещества, образующие активный метаболит после трансформации в печени и/или в слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Соответственно, при заболеваниях ЖКТ и печени препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее. Главныи? путь элиминации всех известных активных ИАПФ и активных диацидных метаболитов большинства исходно неактивных препаратов– почечная экскреция. Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется начинать терапию с более низких доз этих препаратов. Препараты с двумя основными путями элиминации или преимущественно печеночный элиминациеи? более безопасны при длительном применении. Большинство ИАПФ назначаются независимо от приема пищи. Исключение составляют каптоприл, периндоприл, цилазаприл и моэкси- прил, которые следует принимать натощак. С позиции комплаентности оптимален однократныи? прием препарата. Кратность приема зависит в основном от времени создания максимальной концентрации препарата, периода полужизни и величины связи с белками плазмы. Выделяют ИАПФ, образующие с активным центром АПФ как относительно слабую (каптоприл), так и прочную (рамиприл, периндоприл, лизиноприл) связь. Так, константа ингибирования АПФ у рамиприла в 47 раз больше, чем у каптоприла, и в 7 раз больше, чем у эналаприла. Это позволяет разделить ИАПФ на более или менее мощные из расчета миллиграмм на миллиграмм, что так- же отчасти влияет на продолжительность деи?ствия. Опасность однократного приема препарата, деи?ствующего менее суток, заключается в том, что, принимая лекарство утром после пробуждения, пациент остается без защиты в предподъемное время – самое опасное для развития сердечно-сосудистых осложнении? следующего дня.4.КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИАПФ. Наиболее широкий спектр применения эналаприл и рамиприл. Эти ИАПФ используются как при АГ и ХСН, так и при ишемической болезни сердца (ИБС), включая острый инфаркт миокарда (ОИМ), а также при хронической почечной недостаточности (ХПН) и сахарном диабете. Рамиприл назначается и для профилактики инсульта.Каптоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл и спираприл применяются преимущественно при АГ и ХСН. Трандолаприл, кроме этого, показан при ИБС. Цилазаприл назначают в основном при АГ. Периндоприл в силу слабого антигипертензивного деи?ствия (отсутствие эффекта первой дозы) рекомендуется назначать только при ХСН. Моэксиприл показан женщинам в менопаузе, страдающим АГ. Основной побочный эффект всех ИАПФ – кашель. Большинство ИАПФ могут вызывать ангионевротическии? отек (синдром Стивенса– Джонсона). Для некоторых ИАПФ свойственна фотосенсибилизация. Часто применение ИАПФ осложняется артериальной гипотензий.Снижение АД невозможно безоговорочно отнести к побочным эффектам. Таким образом скорее проявляется главное свойство ИАПФ – системная вазодилатация. В тех случаях, когда уровень АД становится ниже 80–90/60 мм рт. ст. и наблюдаются гемодинамически значимые клинические симптомы (слабость, головокружение, обмороки), применение ИАПФ противопоказано. АД нередко падает при сопутствующем применении других препаратов, способных вызывать гипотонию, например нитратов. Наиболее часто гипотензию при назначении ИАПФ вызывает злоупотребление диуретиками, что более характерно для тяжелой ХСН.5.ИАПФ В ЛЕЧЕНИИ АГ. Современный АГП должен не только снижать АД, но и положительно влиять на конечные точки (мозговой инсульт, ОИМ, ХСН, ХПН, сердечно-сосудистая и общая смертность), а также предотвращать поражение органов-мишеней и, в идеале, способствовать их регрессии. Важно, чтобы АГП был метаболически нейтральным и улучшал обмен углеводов и липидов, а также предотвращал развитие сахарного диабета и прогрессирование атеросклероза. Огромное значение имеет безопасность, длительность действия и кратность приема АГП, что повышает приверженность лечению.Этим требованиям полностью удовлетворяют ИАПФ. Основная точка приложения действия ИАПФ – подавление активности РААС, которой отводится важнейшая роль в регуляции АД. Повышенная секреция ренина и связанных с ним метаболитов, в частности АТ II, ведет не только к развитию АГ, но и к не связанному непосредственно с повышением АД повреждению органов-мишеней, ремоделированию сердца и сосудов. Положительные аспекты применения ИАПФ при АГ : выраженная антигипертензивная активность, кардиопротекция (регресс ГЛЖ, улучшение диастолическои? функции левого желудочка, предупреждение апоптоза КМЦ при перегрузке сердца давлением), вазопротекция (подавление пролиферации гладкомышечных клеток артерии? и увеличение их просвета, улучшение функции эндотелия за счет повышения высвобождения оксида азота, простациклина и снижения секреции эндотелина-1, увеличение податливости артериальной стенки), снижение уровней нейрогормонов (АТ II, альдостерона, катехоламинов, вазопрессина), активация ККС, повышение концентрации предсердного натрии?уретического фактора в крови и миокарде, нефропротекция, антитромботическии? эффект, благоприятные метаболические эффекты (улучшение метаболизма глюкозы за счет повышения чувствительности периферических тканей к инсулину, нейтральный эффект на систему транспорта холестерина). Дополнительными показаниями к назначению ИАПФ являются СН или дисфункция левого желудочка, перенесенный ИМ, ГЛЖ, атеросклероз сонных артерии?, диабетическая и недиабетическая нефропатия, протеинурия, мерцательная аритмия, метаболический синдром. Для предупреждения возможных отрицательных последствии? при назначении ИАПФ рекомендуется: за 24 часа до начала лечения ИАПФ снизить дозу диуретиков или отменить их (особенно у пациентов с АГ и СН), начинать лечение с низких доз (особенно при ХПН, а также у пожилых с распространенным атеросклерозом), на начальных этапах контролировать АД в период максимального действия препарата, определять уровень креатинина в первые 3–5 дней, затем 1 раз в 3–6 месяцев, при патологии почек назначать препарат с двойным путем выведения, не назначать препараты калия, которые могут способствовать развитию гиперкалиемии, и обязательно соблюдать низкосолевую диету.6.ИАПФ В ЛЕЧЕНИИ ИБС. ИБС – одно из наиболее тяжелых заболевании? сердечно-сосудистой системы, имеющих высокий риск кардиоваскулярных событии? и смерти. Большое значение в прогрессировании ИБС отводится процессам ремоделирования миокарда, включающим гипертрофию, дилатацию и изменение геометрии сердца, а также нарушение систолической и диастолической функции левого желудочка. Лечение ИБС, второго по значимости фактора риска развития ХСН, крайне важно для ее профилактики. Для профилактики ХСН при хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в частности, ИБС) рекомендуется использование периндоприла и рамиприла (степень доказанности А). Рамиприл продемонстрировал способность предотвращать развитие декомпенсации при ИБС, АГ, сахарном диабете, периферическом атеросклерозе, а также после перенесенного инсульта, что не позволяет дифференцировать его эффект у пациентов с каждым из этих заболевании?.7.ИАПФ В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА. В мета-анализе не удалось подтвердить специфического, независимого от способности снижать АД, ренопротективного эффекта ИАПФ у больных с нарушенной функцией почек как при наличии, так и при отсутствии сахарного диабета. Тем не менее ИАПФ в клинических рекомендациях рассматриваются как препараты выбора в лечении диабетической нефропатии (особенно при сахарном диабете I типа и протеинурии), что обусловлено их способностью уменьшать как внутриклубочковое давление, так и гипертонию за счет расширения выносящей (эфферентной) артериолы клубочков. Наличие сахарного диабета и даже просто инсулинорезистентности предрасполагает к развитию ХСН, при этом максимальная степень увеличения риска отмечается у женщин. Сочетание ХСН с сахарным диабетом значительно усугубляет неблагоприятный прогноз. Успешное лечение пациентов с сахарным диабетом и его осложнениями позволяет значительно уменьшить риск развития ХСН (уровень доказанности А). Отмечается важность контроля уровня гликемии с помощью препаратов, улучшающих чувствительность тканей к инсулину, а также применения ИАПФ. В то же время использование бета-блокаторов и диуретиков может ухудшить течение сахарного диабета (уровень доказанности В). 8.ИАПФ в лечении ХСН. В мета-анализе, проведенном в 1995 году, продемонстрирована способность ИАПФ к снижению риска смерти больных с ХСН на 23 %, причем за первые 90 дней лечения этот эффект составил 44 %. Основные позиции по применению ИАПФ в лечении ХСН: показаны всем пациентам с ХСН независимо от причины и тяжести декомпенсации, улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, снижают заболеваемость и предотвращают развитие выраженной декомпенсации, эффективны как при бессимптомной дисфункции левого желудочка, так и тяжелой декомпенсации, чем раньше начинается лечение ИАПФ, тем больше вероятность успеха и продления жизни пациентов, назначение ИАПФ считается обоснованным при ХСН с сохраненной систолической функцией сердца (степень доказанности В), неназначение ИАПФ не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти декомпенсированных больных. Максимальную степень доказанности в лечении ХСН всех стадии? имеют эналаприл и каптоприл, которым и рекомендуется отдавать предпочтение в лечении ХСН. Доказана также лечебная эффективность фозиноприла, лизиноприла и периндоприла. Способность периндоприла существенно уменьшать количество госпитализации? показана в группе пожилых больных с сохраненной функцией левого желудочка. В связи с тем, что лизиноприл не метаболизируется в печени и выводится только почками в неизмененном виде, его применение должно быть ограничено при тяжелой ХСН, когда у большинства больных наблюдается ухудшение функции почек. В подобных случаях целесообразно использовать ИАПФ, имеющие два пути выведения из организма. Кроме того, в исследовании АLLHАT показано, что лизиноприл существенно уступает диуретикам в предотвращении развития ХСН, в отличие от других ИАПФ. Для профилактики ХСН у пациентов, перенесших ОИМ, могут применяться каптоприл), рамиприл, фозиноприл со степенью доказанности А. В дополнение к эналаприлу, каптоприлу, фозиноприлу, периндоприлу, лизиноприлу, рамиприлу, полностью доказавших свою эффективность в РКИ, добавлены квинаприл и спираприл, показавшие свою эффективность в лечении ХСН на меньшем числе пациентов. Способность улучшать прогноз жизни пациентов с ХСН доказана не для всех ИАПФ, при этом в первую очередь рекомендуется использовать эналаприл, каптоприл, лизи- ноприл, рамиприл и трандолаприл. Обязательным условием терапии ИАПФ является достижение целевых или максимально переносимых доз этих препаратов. Назначение ИАПФ начинается с минимальных доз, при их постепенном (не чаще одного раза в 2–3 дня, а при системной гипотонии еще реже – не чаще одного раза в неделю) титровании до оптимальных (средних терапевтических) доз.Следует иметь в виду, что титрование дозы ИАПФ – процесс сугубо индивидуальныи? и у каждого пациента бывает свои? оптимум и максимум эффективных и переносимых доз препаратов. ИАПФ можно назначать пациентам с ХСН и уровнем систолического АД выше 85 мм рт. ст. При исходном систолическом АД 85–100 мм рт. ст. эффективность ИАПФ сохраняется, поэтому их всегда и обязательно следует применять, но снижая стартовую дозу в 2 раза. При отсутствии клинических противопоказании? и снижения АД рекомендуется увеличивать дозу, однако не стремясь достигнуть максимума, поскольку при этом хотя и снижается число обострении? ХСН (уровень доказанности В), но увеличивается число осложнении?. Эффективность использования ИАПФ может ослабляться при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и, в меньшей степени, малых доз аспирина. Эти данные имеют уровень доказанности С, однако полностью их игнорировать не следует. Поэтому рекомендуется избегать назначения НПВС больным с ХСН, находящимся на лечении ИАПФ, особенно при перегрузке жидкостью в период декомпенсации. Описано негативное взаимодействие аспирина с ИАПФ, и его связывают с нарушением синтеза вазодилатирующих простаноидов в результате блокады фермента циклооксигеназы. Назначение ИАПФ недопустимо пациентам с ХСН на почве пороков сердца со значительно преобладающимстенозом клапанных отверстии?. Коррекция таких пороков осуществляется хирургическим путем. 9.РЕКОМЕНДАЦИИ ПО БЕЗОПАСНОМУ ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С ХСН ИАПФ. Оценить необходимость применения в используемых дозировках диуретиков и особенно вазодилататоров, отменить диуретики (в случае их использования) за 24 часа до стартового назначения ИАПФ, целесообразно начинать терапию вечером, чтобы снизить до минимума негативное влияние препарата на АД, если препарат впервые назначается утром, то рекомендуется контролировать АД в течение нескольких часов, при существенном ухудшении функции почек перевести больных на препараты с двойным путем выведения, а если это оказалось неэффективным – уменьшить дозу применяемых препаратов вдвое, при отсутствии улучшения отменить ИАПФ и начать терапию антоганистами рецепторов ангиотензина, в частности кандесартаном, при отсутствии эффекта приходится отказаться от терапии препаратами, влияющими на РААС, однако после улучшения клинического состояния, устранения гипотонии и/или гипонатриемии следует повторить попытку назначения минимальных доз ИАПФ, избегать назначения калии?сберегающих диуретиков, особенно у пациентов с исходным уровнем калия плазмы выше 5,2 ммоль/л, однако это не противоречит возможному совместному применению ИАПФ с высокими дозами альдактона в период декомпенсации сердечнои? деятельности и сочетанию ИАПФ с малыми дозами антагонистов альдостерона при длительном лечении ХСН, избегать назначения НПВС, контролировать АД и содержание электролитов в крови через 2 недели после каждого последующего увеличения дозы препарата. Консультация кардиолога необ оходима, если: причина сердечнои? недостаточности неизвестна, систолическое АД меньше 100 мм рт. ст., содержание в сыворотке креатинина больше 130 мкмоль/л, натрия меньше 130 ммоль/л, калия больше 6 ммоль/л. К кардиологу следует направлять также пациентов с тяжелой СН и пациентов, у которых причинои? СН являются клапанные пороки сердца.
Номер журнала Вестник науки №5 (74) том 3
Ссылка для цитирования:
Растворова И.Н., Смирнов Н.А. ИНГИБИТОРЫ АПФ-ПРЕПАРАТЫ ПЕРВОЙ ЛИНИИ В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ // Вестник науки №5 (74) том 3. С. 1484 - 1498. 2024 г. ISSN 2712-8849 // Электронный ресурс: https://www.вестник-науки.рф/article/14743 (дата обращения: 08.12.2024 г.)
Вестник науки СМИ ЭЛ № ФС 77 - 84401 © 2024. 16+