'
Научный журнал «Вестник науки»

Режим работы с 09:00 по 23:00

zhurnal@vestnik-nauki.com

Информационное письмо

  1. Главная
  2. Архив
  3. Вестник науки №1 (82) том 1
  4. Научная статья № 50

Просмотры  33 просмотров

Ракутундрамбула К.С., Мансурова Н.М.

  


МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ *

  


Аннотация:
рак молочной железы является одним из самых смертельно опасных заболеваний среди женщин. Он развивается в результате сложного взаимодействия генетических, эпигенетических и внешних факторов, которые приводят к нарушению нормального клеточного роста и дифференцировки. Молекулярный канцерогенез РМЖ связан с активацией онкогенов, деактивацией супрессоров опухолей, нарушением механизмов апоптоза и изменениями в клеточных сигнальных путях. Нарушения в путях HER2, PI3K/AKT/mTOR и Ras/Raf/MEK/ERK. Статья посвящена молекулярному канцерогенезу рака молочной железы, который представляет собой сложный процесс, включающий накопление генетических и эпигенетических изменений, приводящих к нарушению нормальных механизмов клеточного роста и дифференцировки.   

Ключевые слова:
рак молочной железы, генетика, мутации, канцерогенез   


Рак молочной железы является ведущим онкологическим заболеванием у женщин, в том числе в России. Ежегодно выявляется до 1,7 млн. новых случаев РМЖ и около 600 тыс. женщин умирает от этого заболевания.Он является причиной 11 000 смертей в год и по сей день остаётся проблемой общественного здравоохранения, особенно для молодых женщин до 35 лет, где он агрессивен. Однако терапевтическая стратегия сегодня улучшилась благодаря использованию адъювантных методов лечения, которые позволили максимально снизить риск рецидива и уровень смертности, при этом общая выживаемость через 10 лет увеличивается (достигнув 70%). Эти новые методы лечения также усложнили точное определение подходящего лечения, которое изменит прогноз. Точная диагностика болезни позволяет подобрать наиболее эффективное лечение и обеспечить успешную профилактику рецидивов [1].Термин «рак молочной железы» объединяет различные и неоднородные злокачественные опухоли. Разные типы заболевания отличаются локализацией, скоростью роста, зависимостью от влияния гормонов. Рак молочной железы делится на 4 молекулярные формы:Люминальный, подтип А. Встречается чаще других. Зависит от синтеза эстрогенов. Отличается малой агрессивностью, хорошо поддаётся консервативному лечению.Люминальный, подтип B, диагностируется у 15% пациенток. Исход лечения зависит от стадии, когда оно началось.HER2-позитивный. Форма злокачественных опухолей, не зависящая от гормонов. Отличается высокой агрессивностью и смертностью. На долю этого вида рака молочной железы приходится 10% выявленных онкологических заболеваний.Трижды негативный. Самое опасное новообразование. Распространяется быстро, плохо лечится, имеет очень плохой прогноз выживаемости. Регистрируется в 35% случаев [1].Каждая форма РМЖ имеет особенности биологии и клинического развития.Таблица 1. Молекулярные подтипы РМЖ: [2].Обычно используемыми фундаментальными молекулярными маркерами рака молочной железы являются ER, PR и HER2. Эти маркеры вместе с клинико-патологическими прогностическими параметрами, а именно возрастом на момент постановки диагноза, состоянием лимфатических узлов, размером опухоли и гистопатологической классификацией, обеспечивают соответствующий прогноз прогноза рецидива рака после лечения, начального лечения, с указанием возможного соответствующего лечения в будущем. Таким образом, рецепторы гормонов и HER2 как молекулярные маркеры имеют первостепенное терапевтическое значение при лечении рака молочной железы и могут участвовать в будущих методах разработки лекарств.Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) представляет собой стимулирующий рост онкопротеин, синтезируемый геном HER2 (ген ERBB2 у человека), также известный под следующими названиями: тирозинкиназа, erbB2, CD340 (группа дифференцировки 340), ERBB2 (человек), Erbb2 (грызун), NEU. , HER2/neu, HER2, NGL, MLN 19 и TKR1. Белковые рецепторы HER2 на клетках молочной железы помогают и контролируют клетки молочной железы, чтобы они росли здоровыми, делились и восстанавливались. Но иногда ген HER2 не работает должным образом и начинает создавать чрезмерные копии самого себя, что называется амплификацией гена HER2. Затем из-за чрезмерной репликации генов HER2 клетки молочной железы начинают продуцировать избыточное количество рецепторов HER2, что соответствует гиперэкспрессии белка HER2. Это предполагает, что клетки молочной железы будут безудержно расти, развиваться и размножаться. Когда в опухоли не наблюдается амплификация гена HER2 или гиперэкспрессия белка HER2, её классифицируют как HER2-негативный рак молочной железы. Действительно, гиперэкспрессия этого онкогена играет решающую роль в росте и эволюции конкретных типов агрессивного рака молочной железы. HER2-положительный рак молочной железы можно лечить с помощью таргетной терапии, такой как терапия моноклональными антителами или ингибиторами киназ, которые отрицательно регулируют молекулярную передачу сигналов генов HER2 и будущие результаты. HER2-отрицательный рак молочной железы может быть гормонально-положительным или отрицательным, если он гормонально-положительный, его можно лечить с помощью гормональной терапии, а если он гормонально-отрицательный (т. е. ER, PR, HER2-отрицательный или тройной отрицательный), его можно лечить только иммунотерапией или в сочетании с химиотерапией. В последнее время этот белок стал важным молекулярным маркером и объектом медицинского лечения примерно у 30% больных раком молочной железы [3].Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR — внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), киназы AKT и mTOR. Это один из универсальных сигнальных путей, характерных для большинства клеток человека. Он отвечает за уход от апоптоза, рост, пролиферацию клеток, метаболизм. Путь PI3K/AKT является одним из основных путей, участвующих в онкогенезе молочной железы. Первым эффектором этого пути является фермент фосфатидил-инозитол-3-киназа (PI3K) [4]. Распознавание фосфотирозина рецептора, активированного адаптивным белком, активирует путь PI3K. Этот путь включает последовательную активацию киназ, что приводит к множественным эффектам на транскрипцию генов, участвующих в выживании, дифференцировке или пролиферации клеток. Этот сигнальный путь включает PI3K, роль которого заключается в фосфорилировании фосфатидилинозитол-2-фосфата (PIP2) в фосфатидилинозитол-3-фосфат. Нарушение регуляции пути PI3K/AKT является частым явлением при нескольких типах рака. Это нарушение регуляции может быть связано с инактивацией фосфатазы PTEN, связанной с потерей ее экспрессии или с наличием активирующих мутаций каталитической субъединицы p110α PI3K. Мутации в гене PIK3CA повышают киназную активность PI3K, тем самым способствуя процессу опухолеобразования. В 90% случаев мутации гена PIK3CA локализуются в экзоне 9 и 20. Экспериментальные исследования, проведенные на клетках РМЖ линии MCF-7, показали, что при гиперэкспрессии конститутивно активной Akt1 происходит стимуляция клеточной пролиферации, рост опухоли, а также снижение процессов клеточной подвижности и инвазии . Тем не менее потеря экспрессии Akt1 в клетках РМЖ обусловливала усиление процессов клеточной миграции за счет гиперэкспрессии Akt2. Таким образом, каждая из изоформ Akt может характеризоваться как различными, так и перекрывающимися функциональными возможностями [5]. В настоящее время доказано, что между внутриклеточными путями ERa и PI3K/Akt/mTOR существуют перекрестные связи, реализация которых происходит как прямым, так и косвенным взаимодействием на разных уровнях каждого из них. Так, установлено, что PDK/Akt/mTOR-сигналинг способен активировать эстроген-независимую транскрипционную активность ER, тем самым регулируя клеточную пролиферацию в отсутствие эстрогенов [6].Гормональные рецепторы - рецепторы эстрогена (ER) и рецепторы прогестерона (PR) представляют собой белковые молекулярные маркеры, присутствующие на клетках молочной железы, которые получают и стимулируются циркулирующими гормонами яичников эстрогеном и прогестероном. Эти два гормона жизненно важны для некоторых функциональных процессов у женщин, таких как половое созревание (включая развитие груди), беременность, роды и менопауза. Клетки рака молочной железы с этими рецепторами получают сигналы от родственных гормонов о росте, как и нормальные клетки, но поскольку они уже являются раковыми из-за повреждения ДНК, они растут быстро и безудержно. Эндокринные стероидные гормоны активируют ER и PR для пролиферации, выживания и коварного распространения неопластических клеток в виде метастатической инвазии в кишечник. Активируются и находятся под влиянием половых гормонов, эстрогенов (17β-эстрадиола) и прогестеронов, ЭР и PR, присутствующих в цитоплазме и клеточной мембране соответственно.Повышенная экспрессия ER и PR в опухолях известна как ER и PR-положительный рак, который растёт или распространяется под воздействием соответствующих гормонов. Таким образом, однажды вызванные эстрогеном и прогестероном, рецепторы в значительной степени переносятся в ядро и после этого прикрепляются к определённому сегменту ДНК, который начинает контролировать действия генов Esr1, Esr2 и PGR. ген, отвечающий за эстроген и прогестерон соответственно. ЭР альфа (α) и бета (β) кодируются двумя генами Esr1 и Esr2 соответственно. PR также признан подсемейством 3 ядерных рецепторов, группой C, членом 3 (NR3C3), это гетеродимерный белок с субъединицами A и B, различающимися по собственным значениям молекулярной массы, кодируемый геном PGR [7].Поскольку эти рецепторы экспрессируются на опухолевых раковых клетках, индивидуальный статус ER и PR легко диагностируется с помощью иммуногистохимии (ИГХ). Когда клетки опухоли молочной железы экспрессируют ER, опухоль классифицируется как ER-положительная опухоль рака молочной железы, хотя клетки экспрессируют PR, опухоль классифицируется как PR-положительная опухоль молочной железы. Когда клетки не экспрессируют ни один из этих двух рецепторов, опухоль классифицируется как ERPR-негативная опухоль молочной железы. После изучения статуса маркера рецептора, является ли опухоль ER и/или PR положительной или отрицательной, это помогает онкологам/врачам предложить выбор подходящего метода лечения, например, можно ли лечить рак гормональной терапией или некоторыми другими методами. другое лечение и будущий результат. ER- и/или PR-положительный рак молочной железы можно лечить с помощью гормональной терапии, которая предотвращает получение этими рецепторами стимулирующих сигналов от родственных гормонов. На фоне терапии опухоль замедляет или прекращает свой рост. Статус рецепторного маркера также помогает с прогнозом оценить риск рецидива или полного выздоровления человека после первоначального лечения. Как известно, ER-позитивный рак чаще встречается у женщин в постменопаузе.Таким образом, обычно считается, что PR-положительный рак имеет более прогнозируемый исход, чем ER-положительный рак, из-за медленного прогрессирования рака у женщин, поскольку наличие PR связано с гормональной зависимостью и продолжительной выживаемостью.Наследственный РМЖ – это процесс обмена генетического материала между хромосомами в результате перекрестного смешивания во время мейоза. Этот процесс играет важную роль в генетическом разнообразии организмов. Механизмы гомологичной и негомологичной рекомбинации играют важную роль в генетической изменчивости и эволюции организмов, включая процессы, связанные с РМЖ. Наиболее известные из них связаны с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Эти гены кодируют белки, которые участвуют в репарации ДНК, и их мутации приводят к накоплению повреждений в геномах клеток, что повышает риск рака молочной железы и яичников. Женщины, у которых есть мутация в этих генах, имеют значительно более высокий риск развития рака молочной железы.Молекулярный канцерогенез рака молочной железы представляет собой сложный и многогранный процесс, включающий множество генетических и эпигенетических изменений, которые нарушают нормальные механизмы клеточного роста и контроля. Мутации в ключевых генах, таких как BRCA1 и BRCA2, активация онкогенов и подавление генов-супрессоров опухолей играют центральную роль в развитии заболевания. Применение персонализированного подхода, основанного на молекулярных характеристиках опухоли, открывает новые горизонты в терапии и профилактике этого заболевания. В дальнейшем достижения в области молекулярной биологии и генетики обещают улучшить прогнозы для пациентов и значительно повысить эффективность методов лечения, что, в свою очередь, поможет снизить смертность и улучшить качество жизни больных раком молочной железы.   


Полная версия статьи PDF

Номер журнала Вестник науки №1 (82) том 1

  


Ссылка для цитирования:

Ракутундрамбула К.С., Мансурова Н.М. МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Вестник науки №1 (82) том 1. С. 354 - 363. 2025 г. ISSN 2712-8849 // Электронный ресурс: https://www.вестник-науки.рф/article/20592 (дата обращения: 10.02.2025 г.)


Альтернативная ссылка латинскими символами: vestnik-nauki.com/article/20592



Нашли грубую ошибку (плагиат, фальсифицированные данные или иные нарушения научно-издательской этики) ?
- напишите письмо в редакцию журнала: zhurnal@vestnik-nauki.com


Вестник науки СМИ ЭЛ № ФС 77 - 84401 © 2025.    16+




* В выпусках журнала могут упоминаться организации (Meta, Facebook, Instagram) в отношении которых судом принято вступившее в законную силу решение о ликвидации или запрете деятельности по основаниям, предусмотренным Федеральным законом от 25 июля 2002 года № 114-ФЗ 'О противодействии экстремистской деятельности' (далее - Федеральный закон 'О противодействии экстремистской деятельности'), или об организации, включенной в опубликованный единый федеральный список организаций, в том числе иностранных и международных организаций, признанных в соответствии с законодательством Российской Федерации террористическими, без указания на то, что соответствующее общественное объединение или иная организация ликвидированы или их деятельность запрещена.