Самандаров Н.Ю.
СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ХОЛЕЛИТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВОГО АНАЛОГА УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ «ПРОПАН-1,2-ДИОЛОВОГО ЭФИР»-А *
Аннотация:
в работе приведены результаты синтеза и фармако-биохимическое изучение «Урсослит» -а, а также показано его отличие от «Урсофальк» -а
Ключевые слова:
сложных эфиров, жировая болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени, биохимические исследования, глицидпроизводных холановых кислот, жирные кислоты
УДК 1
Самандаров Н.Ю.
НИИ ТНУ, ЦНИЛ и КЛД ТГМУ им. Абуали ибни Сино
Таджикский государственный медицинский университет
(г. Душанбе, Таджикистан)
СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ХОЛЕЛИТИЧЕСКИЕ
СВОЙСТВА НОВОГО АНАЛОГА УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ
КИСЛОТЫ «ПРОПАН-1,2-ДИОЛОВОГО ЭФИР»-А
Аннотация: в работе приведены результаты синтеза и фармако-биохимическое изучение «Урсослит» -а, а также показано его отличие от «Урсофальк» -а.
Ключевые слова: сложных эфиров, жировая болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени, биохимические исследования, глицидпроизводных холановых кислот, жирные кислоты.
Химия стероидных соединений является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной органической химии, что связано со своеобразием их биологической активности и большой практической ценностью. С учетом вышесказанного, разработка и использование приемлемых методов синтеза сложных эфиров, ацилпроизводных, пропан-1,2- диоловых эфиров, тозилоксиэфиров и аминозамещененных глицидпроизводных холановых кислот, и изменение их строения с целью синтеза новых биологически активных веществ, которые считаются одним из важных вопросов, как в плане развития органической химии, так и для фармацевтической химии, считается приоритетным направлением. В связи с этим созданные новых аналогов урсодезоксихолевой кислоты, которые не подвергались особому воздействию и достигнув в полном объеме в печень без каких-либо потерь, является актуальной проблемой гепатологии. Нами осуществлен синтез аналога «Урсофальк»-а (пропан-1,2-диолового эфира 3 α, 7β-дигидроксихолановой кислоты) путём взаимодействия натриевой соли соответствующей кислоты, с б-монохлоргидрином глицерина (формула 2). «Урсослит» представляет собой новое, неописанное в литературе, производное урсодезоксихолевой кислоты (3 α, 7β-дигид-роксихолановой кислоты) и входит в группу стероидов типа желчных кислот, и может обладать высоким холелитолитическим, желчегонным, гепатопротективным, гипохолестеринемическим и гиполипидимическим действие. Данные свойства «Урсослит»-а происходит за счет сложноэфирной группы.
Синтез препарата осуществляют следующим способом. В круглодонную колбу на 100 мл помещают 2г (0,005 моль) натриевой соли урсодезоксихолевой кислоты и 30 мл метанола. Смесь кипятят в течение 5 мин до полного растворения соли. Затем добавляют 3 мл б-монохлоргидрина глицерина. Cодержимое колбы повторно кипятят в течение четырёх часов. После чего особым способом отделяют «Урсослит» (Пропан-1,2- диолового эфира 3б, 7в-дигидроксихолановой кислоты). Выход составляет 92% с температурой плавления 86-18 70С.
Для подтверждения строения синтезированного «Урсослит»-а были применены ИК- и ПМР-спектроскопия, а также элементный химический анализ. С целью изучения холелитических и гипохолестеринемических свойств «Урсослит»-а нами проводилось эксперименты на 20 хомяках обоего пола массой тела 55-70г. Животные были распределены на следующие группы: животные интактные, находящиеся на обычном рационе; нелеченные хомяки, получавшие в течение 6-месяцев холелитогиперлипидемическую диету (ХГЛД); опытные, которым наряду с ХГЛД в течение 6-месяцев ежедневно внутрижелудочно вводили «Урсослит» в дозе 50мг/кг массы; животные, которые получили ХГЛД и урсофальк в дозе 50мг/кг массы. Об эффективности изучаемых препаратов судили: 1. По количеству и проценту оставшихся живых хомяков в течение 6 месяцев; 2. По числу и проценту животных с наличием конкрементов в желчном пузыре; 3. По состоянию химизма пузырной желчи собранной у опытных и контрольных животных; 4. По изменению содержания основных желчных кислот. С этой целью после забоя животных методом декапитации, вскрывали брюшную полость, затем после сбора желчи производили подсчет и измерение конкрементов. Подсчет песка в составе желчи производился под лупой, а измерение размеров конкрементов – с помощью миллиметровой бумаги. В результате проведенных экспериментов было установлено, что в желчном пузыре 4 (80%) из 5 хомяков получавших в течение 6 месяцев сухую ХГЛД, были обнаружены конкременты разного размера. Их среднее число на одного животного составляло 4,9±0,12 (Р<0,001) против 0,25±0,04 у интактных животных (табл.). Черные и коричневые конкременты размером от 2 до 2,5 мм были оценены как песок. В контрольной группе среднее число камней размером 2-6 мм составляло 4,9±0,3, в среднем количество песка составляло 2,2±0,2. При исследовании желчного пузыря интактных хомяков, только в 3 случаях обнаружено наличие камней размером 2-6 мм, среднее количество которых составляло лишь 0,25±0,04 штук. При изучении конкрементов желчного пузыря, собранных у опытных и контрольных животных в зависимости от цвета их окраски были обнаружены следующие закономерности: все (100%) конкрементов желчного пузыря интактных животных имели черную окраску, в тоже время конкременты желчного пузыря хомяков, получавших в течение 6 месяцев сухую ХГЛД, в 85% случаев имели бледно-желтую окраску. Конкрементов с коричневой окраской было 9,6 %, а с черной окраской – 5,4%. Таким образом, «Урсослит» в дозе 50 мг/кг массы тела в среднем в 3–4 раза активнее предупреждал возникновение холелитиаза у подопытных хомяков, чем «Урсофальк» в той же дозе. Нахождение достаточного большого количества конкрементов разного размера свидетельствует о менее эффективном действии Урсофалька. Наличие песка в желчном пузыре у хомяков леченных этим препаратом, на наш взгляд может служить объективным доказательством гипокинетического действия Урсофалька. При биохимическом исследовании химизма желчи у хомяков, получавших в течение 6 месяцев в качестве корма холелитогенную диету было установлено, что у них резко повышается литогенность желчи. Статистически достоверно также повышалась в желчи концентрация холестерина и особенно билирубина (Р<0,001). В тоже время содержание СЖК уменьшалось в 3 раза (Р<0,001), а концентрация фосфолипидов – почти в 3,5 раза (Р<0,001). У контрольных животных также уменьшился холатохолестериновый коэффициент (ХХК) в 2,5 раза (Р<0,01). «Урсослит» в дозе 50 мг/кг массы тела, вводимая 1 раз в день в течение 6 месяцев, все изучаемые биохимические параметры желчи оказались в пределах нормы. Эти данные свидетельствуют о том, что у хомяков получав-ших данную диету и Урсофальк предотвращает нарушение химизма желчи. Под действием препарата концентрация холестерина в составе желчи в среднем снижалась до 4,5±0,07 ммоль/л (на 112,1%) по сравнению 9,2±0,02 моль/л у нелеченных животных. Содержание суммы желчных кислот (СЖК) под действием «Урсослит»-а в среднем повышалось до 6,5±0,028 г/л (у нелеченных животных 3,5±0,023), то есть на 124,6%. Концентрация общих фосфолипидов в составе желчи у леченных «Урсослит»-ом хомяков, возрастало в 3 раза, а содержание билирубина уменьшалось на 65,6%. ХХК под действием «Урсослит»-а увеличивался в среднем на 370,5%. Урсодезоксихолевая кислота по всем изучаемым показателям действовала намного слабее чем «Урсолит». В среднем эти показатели составляли: гипохолестеринемический эффект – на 76,3%; повышение СЖК – на 67,0%; концентрация фосфолипидов – на 200%; ХХК – на 290%. Таким образом, «Урсослит» проявляет выраженное холелитическое, гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие. Препарат повышает содержание суммарных желчных кислот и фосфолипидов, а также уменьшает литогенность желчи. «Урсослит» проявляет активное лечебное действие при экспериментальном холелитиазе и по степени эффективности превосходит активности урсодезоксихолевой кислоты. Это проявляется: а) В более активном (на 30%) предупреждении образования конкрементов в желчном пузыре и резком уменьшении (в 3-4 раза) среднего количества желчных камней и песка в желчном пузыре животных; б) В улучшении химизма желчи, проявляющегося в уменьшении содержания холестерина (на 30%), увеличении суммы желчных кислот (на 40-50%), повышении содержания фосфолипидов (на 105%), снижении уровня билирубина и увеличении холатохолестеринового коэффициента в 2,5 раза; «Урсослит» относится к истинному холеретическому и литолитическому средству, а проведенные исследования дают возможность рекомендовать его для лечения и профилактики желчно-каменной болезни.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
Самандаров Н.Ю. Исследование гепатопротективных и холелитолитических свойств «Урсослит»-а./ А.Х.Кодиров, Н.Ю.Самандаров, Ш.А.Кодиров // «Внедрение достижений современной гастроэнтерологи в практическое здравоохранение» Респ. Научно-практ. Конференция, Душанбе, 2014. –С.46-47.
Самандаров Н.Ю. Новые препараты эффективный фактор связи науки с производством./А.Х. Кадыров, Н.Ю. Самандаров // Сборник статей первого форума изобретателей Таджикистана. Изд. ГУ. НПИЦ, 2014-с. 36-38.
Самандаров Н.Ю. Разработка технологии получения 3α,7 α, 12 α-тригидрокси -5β-холановой кислоты из желчи крупного рогатого скота./ А.Х. Кодиров, Н.Ю. Самандаров, Ш.А. Кодиров //Сборник научных статей региональной конференции на тему «Состояний науки в республике» Душанбе 2015. Стр. 109-116.
Самандаров Н.Ю. Синтез, свойства пропан -1,2-диоловых эфиров холановых кислот./ А.Х. Кодиров, Н.Ю. Самандаров, Ш.А. Кодиров // Материалы республиканской конференции: «Состояние химической науки её преподавание в образовательных учреждениях республики Таджикистан» Душанбе-2015. Стр.99-104.
Самандаров Н.Ю. Получение пропан-1,2-диоловых эфиров холановых кислот./ А.Х. Кодиров, Н.Ю. Самандаров // Материалы республиканской конференции: «Перспективы и развитие современной науки о нано химии, нанотехнологии и синтез биологически активных веществ» Душанбе-2015. Стр.89-87.
Самандаров Н.Ю. Определение содержания высших жирных кислот в желчи у хомяков под влиянием «Урсослит» и Урсофальк» при экпериментальном холелитиазе / А.Х. Кодиров, Н.Ю. Самандаров, Ш.А Кодиров, Г.З.Пиров //«Достижения Таджикской гастроэнтерологии». Мат. Научно-практической конференция ГУ Института гастроэнтерологии посв. 25-летию Независимости РТ., Душанбе 2016. -с. 212-214.
Samandarov N.Yu.
Research Institute of TNU, TSNIL and KLD of TSMU named after Abuali ibni Sino
Tajik State Medical University
(Dushanbe, Tajikistan)
SYNTHESIS AND SOME CHOLELITIC PROPERTIES
OF A NEW ANALOGUE OF URSODEOXYCHOLIC
ACIDS "PROPANE-1,2-DIOL ETHER"-A
Abstract: the paper presents the results of the synthesis and pharmaco-biochemical study of "Ursoslit" -a, and also shows its difference from "Ursofalk" -a.
Keywords: esters, fatty liver disease, non-alcoholic fatty liver disease, biochemical studies, glycid derivatives of cholanic acids, fatty acids.
Номер журнала Вестник науки №4 (49) том 1
Ссылка для цитирования:
Самандаров Н.Ю. СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ХОЛЕЛИТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВОГО АНАЛОГА УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ «ПРОПАН-1,2-ДИОЛОВОГО ЭФИР»-А // Вестник науки №4 (49) том 1. С. 217 - 222. 2022 г. ISSN 2712-8849 // Электронный ресурс: https://www.вестник-науки.рф/article/5468 (дата обращения: 26.04.2024 г.)
Вестник науки СМИ ЭЛ № ФС 77 - 84401 © 2022. 16+