Королева Д.С.
СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ТЕЯ-САКСА *
Аннотация:
в работе рассматриваются течение болезни Тея-Сакса, а также современные подходы к терапии болезни Тея-Сакса на примере наиболее перспективных клинических и лабораторных исследований
Ключевые слова:
GМ2-ганглиозид, ген, нейрон, болезнь Тея-Сакса, пациент, терапия
УДК 616.8-085.2/.3
Королева Д.С.
студент педиатрического факультета
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет Минздрава России»
(Россия, г. Екатеринбург)
СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ТЕЯ-САКСА
Аннотация: в работе рассматриваются течение болезни Тея-Сакса, а также современные подходы к терапии болезни Тея-Сакса на примере наиболее перспективных клинических и лабораторных исследований.
Ключевые слова: GМ2-ганглиозид, ген, нейрон, болезнь Тея-Сакса, пациент, терапия.
Лизосомные болезни накопления являются редкими наследственными заболеваниями, в основе которых недостаточность некоторых метаболических ферментов в лизосомах клеток человека. В результате этого в лизосомах возникает непропорциональное накопление субстрата, которое приводит к необратимым внутриклеточным изменениям и нарушениям их функций. Все это является основой поражения органов и систем и тяжелых клинических проявлений. В настоящий момент не разработано единого терапевтического направления и лечение подбирается экспериментальным путем.
Данный класс наследственных заболеваний насчитывает 40 нозоологических форм. Одна из них – болезнь Тея-Сакса (GM2-ганглиозидоз, тип I), вызываемая мутациями в гене HEXA и возникающая вследствие накопления ганглиозидов в органах и тканях. Наиболее часто данный ганглиозидоз встречается у новорожденных среди евреев-ашкенази – 1:3000 при частоте встречаемости 1:320 000 новорожденных в США. В 2013 г. G.A. Lazarin и соавт. провели исследование на носительство наиболее частых наследственных заболеваний среди 21 985 людей различных национальностей. Был выявлен 151 гетерозиготный носитель частых мутаций в гене HEXA, среди них 90 человек составили евреи-ашкенази[3, с.1663].
Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Недостаточность гексозаминидазы А нарушает в лизосомах метаболизм GМ2-ганглиозида, являющегося важным компонентом цитоплазматических мембран нейронов. Накопление GМ2-ганглиозида приводит к увеличению размеров и числа лизосом в нейронах, появлению включений в цитоплазме, нарушению функции и гибели нейронов.
Основными клиническими проявлениями болезни являются регресс моторных и психоречевых навыков, прогрессирующая макроцефалия, диффузная мышечная гипотония, судорожный синдром. Практически у всех пациентов с данным заболеванием при офтальмоскопии выявляется симптом «вишневой косточки» на глазном дне[6, с. 529].
Наиболее часто встречается ранняя инфантильная форма GM2-ганглиозидоза, тип I. Заболевание манифестирует в первые месяцы жизни, обычно в 3–6 мес. После краткого периода нормального развития у пациентов отмечается диффузная мышечная гипотония, задержка моторного развития, отмечается снижение реакции на окружающее. В дальнейшем происходит регресс ранее приобретенных навыков, появляется мышечная слабость, ребенок перестает держать голову, становится возбудимым, возникает повышенная реакция на звуковые раздражители. К 8–10 месяцам развивается судорожный синдром, в большинстве случаев — генерализованные тонико-клонические, парциальные приступы, резистентные к терапии. К 2 годам развиваются псевдобульбарный синдром, прогрессирующие неврологические нарушения. Со стороны органов зрения наблюдется постепенная утрата ребенком способности видеть. Вариабельность офтальмологической симптоматики обусловлена вовлечением в процесс нервных элементов пигментного эпителия сетчатки и сосудистой оболочки, обладающих высоким уровнем обменных процессов.
Прогноз заболевания неблагоприятный. Пациенты погибают на 2–4-м году жизни.
В настоящее время патогенетическая терапия для данного заболевания не разработана. Рассматриваются несколько терапевтических подходов для лечения GM2-ганглиозидоза, тип I:
Ферментозаместительная терапия (ФЗТ). Основная проблема — это способ введения препарата, поскольку фермент не может проникать через гематоэнцефалический барьер. Для решения данной задачи предлагается использовать интратекальные или интрацеребровентрикулярные инфузии.
Заместительная терапия ферментами была предпринята у двух пациентов с болезнью Тея-Сакса — 14-месячного ребенка и 7-недельного младенца. Лечение заключалось в повторных еженедельных интратекальных инъекциях чистой гексозаминидазы А. Введение этого фермента приводило к почти полному исчезновению GM2 из сыворотки, но не вызывало растворения мембранных цитоплазматических телец GM2 в головном мозге, что выявлялось при электронной микроскопии. Оба пациента переносили лечение без явных клинических осложнений, однако четкого улучшения в результате длительных инъекций гексозаминидазы А не отмечалось. Заместительная ферментная терапия этим путем не приносит пользы пациентам с болезнью Тея-Сакса [2, с.848]. Начиная с 1978 гг. и до сих пор данная стратегия ограничена из-за отсутствия способа доставки замещающего фермента через гематоэнцефалический барьер.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В данный момент рассматриваются различные варианты проведения этого метода терапии. Основными проблемами проведения ТГСК для пациентов с GM2-ганглиозидозом, как и для пациентов с мукополисахаридозами, являются ранний возраст манифестации клинической симптоматики, частые случаи возникновения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
Джейкобс и др. (2005) опубликовали клинический случай применения трансплантации костного мозга (ТКМ) с последующей субстрат-редуцирующей терапией для лечения пациента с болезнью Тея-Сакса. Применение БМТ и Завески ® (миглустат) приводило к повышению активности HexA в лейкоцитах и плазме через 23 мес после трансплантации, но не предотвращало развитие неврологической дисфункции[1, с.925].
Описан случай ТКМ от HLA-совместимого брата или сестры 15-летнего пациента с поздним началом болезни Тея-Сакса, где через 8 лет после ТКМ полная ретенция трансплантата не изменилась. Активность HexA в лейкоцитах составила 187 нмоль/мг/ч, что сопоставимо с активностью фермента в лейкоцитах контрольной группы. Активность HexA в плазме крови составила 15 нмоль/мг/ч, что в три раза ниже нижней границы нормальной активности HexA (50–250 нмоль/мг/ч). Также не было прогрессирования преднамеренного тремора после ТКМ.
Имеются случаи ТКМ в исследованиях in vivo на моделях мышей SD, которые показали, что ТКМ продлевает выживаемость (с 4,5 до 8 месяцев) и улучшает неврологические проявления у лабораторных животных.
Альтернативным подходом для пациентов, у которых нет подходящего донора костного мозга, является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток из пуповинной крови, полученной от частично HLA-совместимых неродственных доноров. Пуповинная кровь человека является важным источником стволовых клеток и клеток-предшественников, способных оказывать нейропротекторное действие при дегенеративных заболеваниях, вызванных различными факторами. Трансплантация клеток пуповинной крови считается перспективным подходом к лечению нейродегенеративных заболеваний при ишемическом или травматическом повреждении спинного мозга [2, с.848].
Субстрат-редуцирующая терапия — терапевтическая стратегия, основанная на частичном ингибировании фермента, вовлеченного в синтез накапливающегося субстрата. Проводилось клиническое исследование с применением пациентами миглустата.
Терапия восстановления субстрата использует небольшие молекулы для замедления скорости биосинтеза гликолипидов. Эффективность миглустата (N-бутилдеоксинойиримицин, NB-DNJ) в предотвращении накопления ганглиозидов GM2 была продемонстрирована на мышиных моделях TSD. NB-DNJ представляет собой небольшой конкурентный иминосахарный ингибитор глюкозилцерамидсинтазы. Он катализирует первую стадию синтеза гликосфинголипидов и может проникать через гематоэнцефалический барьер. Было показано, что добавление NB-DNJ к пище мышей с моделью болезни Тея-Сакса снижает накопление ганглиозидов GM2 в головном мозге на 50%.
Бемби и др. (2006) оценили клиническую эффективность NB-DNJ у двух пациентов с инфантильной формой болезни Тея-Сакса. Авторы наблюдали значительную концентрацию NB-DNJ в спинномозговой жидкости больных. Применение терапии восстановления субстрата не останавливало прогрессирование неврологической дисфункции у пациентов, однако авторы рекомендуют использовать NB-DNJ для профилактики макроцефалии[5, с.294].
Генотерапия. Данный метод является наиболее перспективным для терапии GM2-ганглиозидоза, тип II. В настоящее время проводится разработка нескольких направлений с использованием рекомбинантных вирусных векторов.
Основными проблемами генной терапии болезни Тея-Сакса являются выбор вектора и метода доставки терапевтических генов для преодоления гематоэнцефалического барьера с минимальными побочными эффектами. Мартино и др. (2005) предложили стратегию переноса генов in vivo для производства и распределения гена HEXA в ЦНС у животных с моделью TSD. Был получен дефектный по репликации вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1), кодирующий кДНК гена HEXA. ВПГ-1 способен инфицировать различные типы неделящихся клеток, включая нейроны, и ретроградно переносится в тела двигательных и/или сенсорных нейронов после периферической инокуляци. Было показано, что инъекция HSV-1-HEXA во внутреннюю капсулу левого полушария головного мозга мышей модели болезни Тея-Сакса восстанавливала активность HexA. Накопление ганглиозида GM2 исчезало как в инъецированном, так и в контрольном (правом) полушарии, а также в мозжечке и спинном мозге исследуемых животных в течение месяца после инъекции[4, с.2113]. Таким образом, при прямой доставке вирусного вектора в мозг лабораторных животных показана высокая эффективность клеточной трансдукции. Однако из-за большого размера человеческого мозга этот подход имеет ограничения для равномерного распределения вирусного вектора по всей центральной нервной системе и потребует большого количества инъекций.
Вывод:
Таким образом, наиболее перспективным методом лечения является использование генной терапии ввиду наличия зарегистрированного удачно проведенного исследования на пациентах.
В настоящее время лечение болезни Тая-Сакса основано на облегчении симптомов, а в случае поздней формы - на задержке прогрессирования.
Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо начинать терапию ТСД с момента его ранних проявлений, так как дефекты миелинизации появляются на ранних стадиях и со временем усугубляются.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
Аллогенная ТКМ с последующей субстрат-редуцирующей терапией у ребенка с подострой болезнью Тея-Сакса / Дж.Ф.М. Джейкобс, МААП Виллемсен, Дж. Дж. Грут-Лоонен, Р.А. Веверс, П.М. Хогербрюгге // Пересадка костного мозга. 2005. №36 (10). С. 925-926.
Замена фермента при болезни Тея-Сакса/ Бюффон Шпехт, Б. Гейгер, Р. Арон, Джей Павел, Г. Керен, Б. Голдман, Б. Падех // Неврология.1979. №29(6). С. 848-854.
Новые подходы к терапии болезни Тея-Сакса / В.В. Соловьева, А.А. Шаймарданова, Д.С. Чулпанова, К.В. Китаева, Л. Чакрабарти, А.А. Ризвано // Фронтальная физиология.2018. №9. С. 1663-1677.
Стратегия прямого переноса генов через внутреннюю капсулу мозга устраняет биохимический дефект при болезни Тея-Сакса / С. Мартино, П. Маркони, Б.Танчини, Д. Дольчетта, М.Дж. Де Анджелис // Молекулярная генетика человека. 2005. №14. С. 2113-2123.
Фармакологические шапероны повышают остаточную активность β-галактоцереброзидазы в фибробластах больных Краббе / А.С. Берарди, Дж. Паннуццо, А. Грациано, Э. Костантино-Чеккарини, П. Пиомбони, А. Лудди // Молеклярная генетика и метаболизм. 2014. № 112(4). С. 294-301.
GM2-ганглиозидоз, тип I (болезнь Тея – Сакса) в практике педиатра / Н.В. Журкова, Н.Д. Вашакмадзе, Н.В. Суханова, О.Б. Гордеева, Н.С. Сергиенко, Е.Ю. Захарова // Педиатрическая фармакология. 2020. №17(6). С. 529–535.
Koroleva D.S.
student of the pediatric faculty
Ural State Medical University of the Ministry of Health of Russia
(Ekaterinburg, Russia)
MODERN DIRECTIONS OF THERAPY OF TAY-SACHS DISEASE
Abstract: the article discusses the course of Tay-Sachs disease, as well as modern approaches to the treatment of Tay-Sachs disease on the example of the most promising clinical and laboratory studies.
Keywords: GM2-ganglioside, gene, neuron, Tay-Sachs disease, patient, therapy.
Номер журнала Вестник науки №9 (54) том 2
Ссылка для цитирования:
Королева Д.С. СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ТЕЯ-САКСА // Вестник науки №9 (54) том 2. С. 84 - 90. 2022 г. ISSN 2712-8849 // Электронный ресурс: https://www.вестник-науки.рф/article/6177 (дата обращения: 19.04.2024 г.)
Вестник науки СМИ ЭЛ № ФС 77 - 84401 © 2022. 16+