Кудинова Л.Г., Ионов С.Н.
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ С ПОСТКОВИДНЫМ СИНДРОМОМ *
Аннотация:
в настоящее время во всем Мире признано существование такого явления как «Long Covid» (постковидное состояние). В статье приводятся данные по частоте встречаемости, клиническому течению когнитивных расстройств у пациентов в постковидном периоде. Обсуждаются возможные патогенетические аспекты развития данных неврологических нарушений, а также возможные пути профилактики, лечения и реабилитации. Помимо значимости медикаментозной терапии нейрометаболическими препаратами и препаратами, влияющими на систему гемостаза, в статье обсуждается особая значимость физической активности и лечения депрессивных расстройств, исходя из физиологических механизмов нейрогенеза и восстановления когнитивного резерва
Ключевые слова:
постковидное состояние, КОВИД-19, когнитивные нарушения, когнитивный резерв, нейрогенез, депрессия, физическая активность, миокины
УДК 61
Кудинова Л.Г.
студентка 6 курса, напр. «Лечебное дело»
Московский медицинский университет «РЕАВИЗ»
(г. Москва, Россия)
Научный руководитель:
Ионов С.Н.
Профессор,
д. б. н., к. м. н., профессор кафедры внутренних болезней,
Московский медицинский университет «РЕАВИЗ»
(г. Москва, Россия)
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ
С ПОСТКОВИДНЫМ СИНДРОМОМ
Аннотация: в настоящее время во всем Мире признано существование такого явления как «Long Covid» (постковидное состояние). В статье приводятся данные по частоте встречаемости, клиническому течению когнитивных расстройств у пациентов в постковидном периоде. Обсуждаются возможные патогенетические аспекты развития данных неврологических нарушений, а также возможные пути профилактики, лечения и реабилитации. Помимо значимости медикаментозной терапии нейрометаболическими препаратами и препаратами, влияющими на систему гемостаза, в статье обсуждается особая значимость физической активности и лечения депрессивных расстройств, исходя из физиологических механизмов нейрогенеза и восстановления когнитивного резерва.
Ключевые слова: постковидное состояние, КОВИД-19, когнитивные нарушения, когнитивный резерв, нейрогенез, депрессия, физическая активность, миокины.
Актуальность.
Пандемия, объявленная ВОЗ в марте 2020 г. в связи с распространением коронавируса SARS-CoV-2, впервые зафиксированным в Китае, в городе Ухань в декабре 2019 г., стала самой масштабной за всю человеческую историю. По состоянию на 25 декабря 2022 года зарегистрировано более 661 948 475 млн случаев заражения этим заболеванием и более 6 701 070 млн летальных исходов [1].
На сегодняшний день доказан нейротропизм COVID-19. Заболевание часто сопровождают стойкие неврологические осложнения. Фиксируется распространенность длительной выраженной головной боли и частые эпизоды делириозной спутанности сознания, не соответствующие тяжести общей интоксикации. По некоторым данным частота неврологических расстройств может достигать половины и даже двух третей от всех случаев заболевания COVID-19 [3,4,5]. Легкие и умеренные когнитивные нарушения являются одним из самых частых неврологических последствий новой коронавирусной инфекции [6].
В данной статье представлены современная концепция постковидного синдрома (предпосылки рождения самого понятия long-covid, основные критерии), патогенетические аспекты развития когнитивных расстройств вследствие перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19, а также основные направления реабилитации исходя из анатомо-физиологической концепции нейрогенеза.
Представленный обзор включает актуальные данные по рискам возникновения, семиотике, распространенности и патогенезу когнитивных расстройств у пациентов вследствие перенесенной коронавирусной инфекции.
Материалы и методы.
В работе был использован эмпирический метод исследования, основанный на изучении различных источников информации. При выборке исходных данных основное внимание было уделено подтверждению и сходству представленных материалов из разных источников. Основным методом исследования являлся теоретический анализ полученных данных. Материал был проанализирован, проверен на логичность, достоверность и актуальность.
Введение
Постковидный синдром или «Long-Covid» долгое время ставился под сомнение международным исследовательским и врачебным сообществом. Однако сами пациенты привлекли внимание к этой проблеме, объединяясь в сообщества, и призывая признать эту проблему, исследовать ее, и найти способы реабилитации.
ВОЗ рекомендовано определение постковидного состояния или пост-ковидного синдрома: «Постковидный синдром» возникает у лиц после перенесенной коронавирусной инфекции с подтвержденным заражением SARS-CoV-2, либо у лиц с подозрением на коронавирусную инфекцию, обычно в течение 3 месяцев после начала COVID-19, с симптомами, которые длятся не менее 2 месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом». При этом имеется в виду, что только через три месяца возможна постановка диагноза постковидного состояния, а не в случае появления через три месяца симптомов данного состояния (астения, одышка, боль в груди, кашель, боль в горле, заложенность носа, когнитивные расстройства, депрессия, повышенная потливость по ночам, головная боль, тремор, нарушение координации движений, тахикардия, боль в суставах, желудочно-кишечные расстройства и др.) [5]. В МКБ-10 внесена новая клиническая форма U09.9: «Состояние после COVID-19 неуточненное».
Семиотика постковидных когнитивных расстройств.
Анализ частоты встречаемости различных неврологических диагнозов, которые впервые в жизни ставились пациентам в течение 6 месяцев после заражения COVID-19, показал, что самыми распространенными неврологическими диагнозами оказались периферические невропатии (2,85%), острые нарушения мозгового кровообращения (2,66%), деменция (0,67%), миастения (0,45%), болезнь Паркинсона (0,11%) [3,8];
Исследование, проведенное в клинике Мэйо (США), посвященное анализу различных видов неврологических и иных нарушений после перенесенной новой коронавирусной инфекции включало анализ данных 100 пациентов (средний возраст 45,0 ± 4,2 года), обратившихся в клинику в первые месяцы после COVID-19 (93,4 ± 65,2 дня после заражения), и не страдавших до COVID-19 каким-либо хроническим заболеванием, показало, что по частоте встречаемости неврологических расстройств в постковидном периоде на первом месте стоит астения (80%), когнитивные нарушения (45%), нарушения сна (30%), пограничные психические расстройства (26%), головная боль (20%), головокружение (19%), парестезии (17%), нарушения обоняния или вкуса (9%), лабильность артериального давления и частоты сердечных сокращений 7%. У большинства пациентов имело место сочетание нескольких неврологических симптомов. Вернуться к труду в прежнем объеме смогли не более трети пациентов [2, 10].
Таким образом, когнитивные нарушения в структуре постковидных неврологических расстройств занимают второе место после астенических расстройств, и проявляются, наиболее часто, недостаточностью управляющей функции (планирование и контроль), трудностями концентрации внимания, утомляемостью при умственной работе, «затуманенностью в голове». Значительно снижается гибкость мышления, темп познавательной деятельности и непосредственное воспроизведение слов [6,7,4]. Субъективные, легкие и умеренные когнитивные нарушения встречаются чаще, чем тяжелые. Чаще всего имеет место сочетание когнитивных и астенических расстройств [8,6].
В течение первых 6 месяцев после перенесенной коронавирусной инфекции риск развития тяжелых когнитивных расстройств в сравнении с ОРВИ выше в 1,7 раза. Отмечаются нарушения кратковременной памяти, выявленные с помощью специализированных шкал, чувствительных к додементным когнитивным расстройствам [15].
Степень отклонения от нормы напрямую зависит от тяжести перенесенной коронавирусной инфекции и объема медицинских вмешательств по лечению дыхательной недостаточности [4, 9].
Предикторами когнитивного ухудшения в постковидном периоде являются: сердечно-сосудистые заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, делирий в острой фазе коронавирусной инфекции, высокий уровень воспалительных маркеров в начале заболевания, повышение D-димера в острой фазе, пожилой возраст, низкие показатели оксигенации крови [11].
Выявлена корреляция постковидных когнитивных расстройств с рядом других неврологических нарушений. В частности, у пациентов после COVID-19 с головными болями, дисгевзией и аносмией отмечаются более низкие показатели кратковременной памяти. Выявлена достоверная корреляция головной боли с недостаточностью управляющей функции и снижением интегративного показателя интеллекта [12,13,14].
Основные патогенетические механизмы неврологических осложнений
Когнитивные функции - наиболее сложно организованные функции головного мозга, обеспечивающие внимание, восприятие, память, сложные двигательные навыки (праксис), речь, мышление. Нейрофизиологические механизмы внимания связаны с проявлениями ориентировочного рефлекса, с локальными процессами активации коры головного мозга.
Неврологические расстройства связаны с нарушениями в анатомических структурах головного мозга, ответственных за память: лобная кора, височная, париентальная кора, мозжечок, базальные ганглии, миндалина, гиппокамп, ретикулярная формация [3].
Для объяснения механизмов устойчивости фукциональных систем мозга к разнообразным патологическим процессам часто используется понятие когнитивного резерва. [16].
Когнитивный резерв пластичен, может создаваться в течение жизни, обеспечивает компенсацию и возможность функциональной перестройки, например, при уже сложившемся умеренном когнитивном расстройстве. Коннектом - функциональная единица когнитивного резерва, обеспечивающая нейропластичность; это сеть нейронов, ответственная за решение какой-либо конкретной задачи. Причем, для реализации одной и той же задачи человек может использовать разные коннектомы.
Нейрогенез – это процесс образования новых нейронов, которые завязаны на решении тех или иных когнитивных задач, и новых нейронных связей, который происходит в перивентрикулярной зоне и зубчатой извилине гиппокампа. Таким образом, нейрогенез является неотъемлемой частью формирования коннектомов [17,18, 19].
Чтобы определить возможные направления коррекции когнитивных нарушений, нужно понимать, при каких условиях нейрогенез может усиливаться. Нейрогенез стимулируется трофическими факторами, в частности, уровнем BDNF (англ. brain-derived neurotrophic factor), нейротрофическим фактором головного мозга, или абриневрином - представителем семейства факторов роста нейротрофинов, связанных с каноническим фактором роста нервов.
Скелетные мышцы являются, в том числе, секреторным органом. Вырабатываемые при физической активности миокины, например, катепсин В, иризин проникают через гематоэнцефалический барьер и стимулируют выработку BDNF. Таким образом, физическая активность является неотъемлемой частью нейрогенеза за счет того, что она сама по себе может стимулировать нейрогенез и создание когнитивного резерва [17, 19].
Усиление нейрогенеза также осуществляется посредством активации серотонинергических рецепторов (5-HТ). У пациентов с депрессией (большое депрессивное расстройство) отмечено снижение количества прогениторных клеток в зубчатой извилине гиппокампа [17, 25].
В этой связи становится вполне обоснованной и понятной частая корреляция когнитивных нарушений с депрессивными расстройствами и важность своевременной и эффективной коррекции последних.
На сегодняшний день изучаются следующие возможные патофизиологические механизмы постковидных расстройств при COVID-19: цереброваскулярный, патологические дисиммунные реакции, гипоксия, прямое нейротропное поражение [2, 4].
Возможные пути проникновения вируса SARS-CoV-2 в головной мозг: гематогенный – через гематоэнцефалический барьер вместе с иммунокомпетентными клетками; и нейрональный - через обонятельные нервные волокна. Прямое инфицирование нейронов и глиоцитов происходит посредством связывания спайк-протеина вируса SARS-Сov-2 с рецептором к ангиотензинпревращающему ферменту 2, широко представленному в центральной нервной системе в эндотелиальных клетках, на мембране и в цитоплазме нейронов и глийоцитов коры и подкорковых ядрах [2, 20, 21].
Цереброваскулярный механизм. Доказана тропность вируса к эндотелию сосудов различных органов и тканей. Следует отметить, что постковидные когнитивные расстройства могут быть следствием декомпенсации уже существующего церебрального заболевания, например, хронической ишемии мозга. Выраженная эндотелиальная дисфункция и индукция агрегации тромбоцитов (через рецепторы АПФ-2 на эндотелии) предположительно приводит к развитию гиперкоагуляции и склонности к тромбозу. Происходит повышение уровня D-димера. Увеличивается риск ишемического и геморрагического инсульта. В пользу сосудистой природы постковидных когнитивных расстройств свидетельствуют результаты исследований с использованием методов нейровизуализации, демонстрирующие, что основу патогенеза таких заболеваний, как дисциркуляторная энцефалопатия и сосудистые когнитивные нарушения, составляют немые микроинфаркты и микрокровоизлияния [2, 25].
Патологические дисиммунные реакции. При повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера в острой фазе COVID-19 происходит выход иммунокомпетентных клеток в паренхиму головного мозга и активизация микроглии в белом веществе головного мозга. Методом позитронно-эмиссионной томографии было показано значимое снижение церебрального метаболизма в лобной и теменной долях головного мозга преимущественно, сохранявшееся после выздоровления, не выявляемое методом магнитно-резонансной томографии и достоверное коррелировавшее с результатами нейропсихологических тестов [2, 21, 22].
Гипоксия. Кора и подкорковые ядра гораздо более чувствительны к гипоксии, чем белое вещество. Нарушение сознания являются плохим прогностическим знаком и свидетельствует о более стойких и длительных патологических изменениях в нейронах. При продолжении гипоксии концентрация внутриклеточных ионов кальция значительно возрастает, вызывая серию повреждений клеток, включая апоптоз. Более того, гипоксия также может вызывать патологические реакции, включая инфильтрацию воспалительных клеток и высвобождение цитокинов, что приводит к дальнейшей ишемии тканей. При этом, на сегодняшний день доказано, что при провоспалительной активации происходит дополнительное подавление процесса нейрогенеза [3, 17, 18, 19].
Основные направления реабилитации
Для профилактики и лечения постковидных когнитивных расстройств легкой и умеренной степени выраженности применяют вазоактивные препараты (винпоцетин, пентоксифиллин), препараты нейрометаболического действия (холина альфосцерат, цитиколин, полипептиды головного мозга скота, производные пирролидона), антиоксиданты (гингко двулопастного листьев экстракт, этилметилгидроксипиридина сукцинат). Для лечения тяжелых когнитивных расстройств используют базисную терапию препаратом мемантин и ингибиторами ацетихолинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин). Безусловно необходимым является назначение антикоагулянтной и антиагрегантной терапии и продолжение ее на длительный срок [4, 15].
Однако, учитывая анатомо-физиологические аспекты нейрогенеза, рассмотренные выше, хотелось бы сделать особый акцент на важности коррекции депрессивных расстройств у пациентов с постковидными когнитивными нарушениями как неотъемлемую составляющую реабилитационных мероприятий, и учитывая, что аффективные нарушение подавляют нейрогенез, а коррекция депрессии препаратами селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (не трициклическими антидепрессантами) достоверно восстанавливает способность к нейрогенезу. В пользу сказанного выше говорит и тот факт, что пандемия COVID -19 сама по себе явилась сильнейшим фактором стресса, параллельно, нарушив работу служб охраны психического здоровья [5, 17].
Необходимо отметить значимость регулярной физической активности, в случае отсутствия у пациентов противопоказаний к ней, поскольку она является неотъемлемой частью создания когнитивного резерва посредством стимуляции выработки трофических факторов, стимулирующих нейрогенез, и дополнительно осуществляет профилактику аффективных расстройств [17, 19, 24].
Заключение
Большой интерес представляет изучение постковидного синдрома, вызванного разными штаммами COVID-19.
Здесь существует проблема поиска хороших качественных кагорт пациентов, которые переболели одним определенным штаммом вируса COVID-19 [5].
Вопрос обратимости и длительности постковидных когнитивных осложнений пока еще не решен и требует дальнейшего изучения. Однако уже сейчас, учитывая разнообразие патогенетических механизмов когнитивных расстройств, можно предсказать наличие как обратимых (в результате церебрального гипометаболизма), так и необратимых когнитивных нарушений (в результате микротромбозов).
Таким образом, основные направления лечения данных нарушений, помимо медикаментозной коррекции (вазотропные, нейрометаболические, антиагрегантные препараты, ингибиторы ацетихолинэстеразы), должны включать обязательную своевременную коррекцию депрессивных расстройств, преимущественно, антидепрессантами третьего поколения (препаратами селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) и регулярную физическую активность для стимуляции нейрогенеза, без которого невозможно восстановление когнитивного резерва.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
Мунблит Д.Б. Постковидное состояние у взрослых и детей. Пульмонология. – 2021. № 31(5). - С. 562–570. DOI: 10.18093/0869-0189-202131-5-562-570
Номер журнала Вестник науки №4 (61) том 2
Ссылка для цитирования:
Кудинова Л.Г., Ионов С.Н. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ С ПОСТКОВИДНЫМ СИНДРОМОМ // Вестник науки №4 (61) том 2. С. 255 - 267. 2023 г. ISSN 2712-8849 // Электронный ресурс: https://www.вестник-науки.рф/article/7743 (дата обращения: 20.04.2024 г.)
Вестник науки СМИ ЭЛ № ФС 77 - 84401 © 2023. 16+